Realizó sus estudios profesionales en la Escuela Nacional de Bellas Artes y en la sección de Arquitectura de la Academia Nacional de San Carlos, donde también fue profesor de Teoría de la Arquitectura a partir de 1924 y director entre 1933 y 1935.

Fue desde el inicio de su carrera docente que sentó las bases de la renovación de la arquitectura en México al replantear las teorías hasta entonces establecidas del problema arquitectónico y la aplicación de un nuevo enfoque adecuado a la realidad y a las necesidades contemporáneas.

En palabras de Enrique del Moral, alumno, compañero y amigo de José Villagrán: “El funcionalismo tomó carta de naturalización en México, como resultado lógico de las enseñanzas de Villagrán. Los alumnos que en esa época cursaron la escuela salieron a la práctica henchidos de entusiasmo y optimismo; la lucha ideológica para terminar con las formas caducas y convencionales comenzó de inmediato.”

Entre las numerosas obras arquitectónicas proyectadas y dirigidas por el arquitecto José Villagrán se encuentran: el Instituto de Higiene en Popotla (1925), considerada la primer obra funcionalista en México; el Sanatorio de Tuberculosos en Huipulco; el Instituto Nacional de Cardiología (1937); el Hospital para Tuberculosos en Zoquipan, Jalisco (iniciado en 1942); el edificio Comercial Condesa en la Ciudad de México, en colaboración con Enrique del Moral (1946-1950); la Escuela Primaria Secundaria Cumbres (1952); el inmueble comercial y estacionamiento La Fragua (1953), así como los mercados de San Juan, San Lucas y San Cosme.

Autor de Teoría de la arquitectura (1963), obra en la cual se concentran sus pensamientos sobre la disciplina, a lo largo de su trayectoria formó parte de múltiples proyectos fundamentales para la arquitectura mexicana, como la creación del Comité Administrador del Programa Federal de Construcción de Escuelas (Capfce). Tuvo a su cargo, en 1952, la Escuela Nacional de Arquitectura de la UNAM, y entre 1963 y 1965 algunas escuelas preparatorias también de la UNAM.

En 1968 el gobierno de México le otorgó el Premio Nacional de Ciencias y Artes, además de obtener los premios nacionales de Arquitectura de Sao Paulo (1955) y de Arquitectura de la Sociedad Mexicana de Ingenieros y Arquitectos (1981), entre otros.